做动力学拆分这些年我最大的感受是这行不缺理论缺的是能让人少走弯路的实际操作经验。尤其是用二茂铁类催化剂拆分手性醇看起来就是一个酰化反应可真上手做催化剂失活、转化率推不动、ee值忽高忽低、后处理乳化哪个坑都能卡你一两天。这文章我就拿自己实验室跑通的一整套流程说事从催化剂选型、试剂处理到反应监测、产物分离把每一步的为什么和怎么避坑全摊开讲希望能让准备入手的你少交一点学费。1. 先搞懂动力学拆分到底在拆什么1.1 外消旋醇为什么让人头疼手性醇是药物、农药、香料和天然产物合成里出现频率极高的一类结构单元。比如很多拟肾上腺素类药物、他汀类侧链、菊酯类杀虫剂的醇片段药效都集中在某一个构型上。但问题在于常规合成路线得到的往往是外消旋体一半是你要的一半是对映异构体这在实际生产中是不可接受的。处理外消旋醇行业里有几条主流路线不对称催化氢化、酶法拆分、手性色谱制备、化学计量手性试剂拆分以及今天要聊的动力学拆分kinetic resolution。前几种要么需要特殊设备和昂贵配体要么处理量有限要么试剂成本高。动力学拆分最大的优势是条件相对温和、操作门槛低、可以放量而且只需要一个手性催化剂加一个常用的酰化试剂就能实现两个构型的分离。但这里必须把丑话说在前面动力学拆分的理论最高收率只有50%。因为你是让两种构型的醇以不同速率反应快的那个先变成酯慢的那个留在原料里本质上是用一半产物的量换高光学纯度。所以选这条路之前先算清楚你的底物值不值得这么拆别等到做完了才发现收率压低到30%以下还搭进去两根手性柱的钱。1.2 动力学拆分和化学计量拆分的本质区别很多人第一次接触拆分觉得和高中化学里用酒石酸拆外消旋胺差不多都是把两种构型分开。实际上动力学拆分的逻辑完全不同。化学计量拆分是形成非对映异构体盐利用溶解度差异结晶分离需要等量甚至过量的拆分剂而动力学拆分靠的是催化剂让两种对映体以不同速率反应拆分剂酰化试剂只是提供反应的原料不需要手性。打个比方化学计量拆分相当于两个人跑得一样快你硬生生在跑道中间立一道墙把他们隔开动力学拆分则是给两个人安排不同难度的跑道一个人平坦顺畅一个人障碍重重跑着跑着就自然拉开了差距。这个差距的专业说法叫选择因子selectivity factors值s k快/k慢。s值越大拆分效率越高达到目标ee所需的转化率越低收率也越高。具体来说当s 10时想拿到残余底物99% ee转化率要控制在82%这时候你的理论收率只有18%当s 50时同样拿99% ee的残余底物转化率可以控制在69%收率能提到31%如果s能到200以上转化率只需要61%左右收率可以接近39%。这就是为什么做动力学拆分第一追求是催化剂的s值第二才是反应活性。很多新手一上来盯着转化率猛做结果推得太狠高ee的原料全被消耗光了最后两头空。1.3 二茂铁催化剂凭什么胜任二茂铁催化剂在醇的动力学拆分里能站住脚靠的是两个核心优势刚性和可调性。二茂铁骨架是一个三明治结构的茂金属两个环戊二烯基把一个铁原子夹在中间这种结构赋予了整个分子非常大的空间位阻和刚性。当你在这个骨架上引入手性取代基——最常见的是平面手性两个环上的取代位置不对称和中心手性某个取代碳原子是手性中心——它就能形成一个非常明确的手性口袋让底物醇和酰化试剂只能以特定方式靠近反应中心。另一个优势是催化活性可调。二茂铁骨架可以连接各种给电子基团、吸电子基团、大位阻基团甚至还可以再接一个金属中心组成双功能催化体系。对于醇的动力学拆分来说比较经典的体系是二茂铁骨架的手性亲核催化剂——像二茂铁衍生的手性DMAP类催化剂、手性三唑类催化剂它们本身就能活化酰化试剂被活化后的酰基被催化剂“搬运”到醇上实现了对两种构型醇的差异化酰化。我自己的经验是这类催化剂的s值通常在20到100之间有些优化体系能做到200以上对于大多数仲醇来说已经够用了。但要注意二茂铁催化剂对水和氧气敏感度不一有些只能在无水无氧条件下操作有些则在普通条件下就很稳定。买之前一定先确认你要处理的底物类型和操作习惯别选了一个只能在手套箱里玩的体系然后抱怨实验难做。2. 实验前准备试剂、仪器和催化剂自检2.1 催化剂选型买现成还是自己配二茂铁催化剂目前市面上有不少成熟的商业化品种尤其是一些经典的二茂铁配体和催化剂直接买是最省事的选择。但如果你要做的是非天然醇、大位阻醇或者特定官能团耐受性要求高的体系市售催化剂往往不够理想这时候就需要自己动手合成或改造二茂铁骨架。我的建议是第一次跑通流程一定先买商品化催化剂原因有两条。第一商业化的批次质量稳定活性差异小方便你建立自己的反应基线第二商品化产品会附带比旋光度、ee值、NMR图谱等检测数据方便你后续排查问题。自己在实验室合成二茂铁催化剂从原料到纯化再到表征顺利的话也要两三天而且合成过程中引入的杂质如果没除干净反应表现差你都不知道去找谁。选催化剂时重点看两个参数一是推荐的底物范围看看有没有和你类似的案例二是推荐的溶剂和温度这个能帮你省掉大量筛选时间。另外一定要问清楚催化剂的储存条件和保质期。二茂铁催化剂普遍怕潮、怕氧化有一些还怕光。我踩过的坑是买回来的催化剂没用完随手放回冰箱没有严格密封一个月后拿出来做反应转化率直接对半砍后来一测是催化剂吸潮分解了。正确做法是开封之后分装成小份每份一次量充氮密封后放-20℃保存取出后先恢复室温再开封避免冷凝水汽进入。2.2 酰化试剂、溶剂和底物的预处理动力学拆分醇常用的酰化试剂有乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、酸酐、酰氯这几类实际使用频率最高的是乙酸乙烯酯。为什么大家都爱用乙酸乙烯酯因为它的酰化产物是乙酸酯和乙醛乙醛是挥发性副产物很容易通过旋蒸除去不会残留在产物里。乙酸异丙烯酯的副产物是丙酮也好处理但反应活性略低一些。酸酐活性高但副产物是羧酸后处理要多一次碱洗酰氯活性太高非催化背景反应明显对拆分选择性伤害很大通常不推荐。溶剂方面甲苯、二氯甲烷、乙醚、MTBE甲基叔丁基醚这些非质子溶剂都是常见选择。我个人用得最顺的是甲苯因为底物溶解性好、沸点适中后处理旋蒸方便而且对催化剂稳定性通常比卤代烃更好。二氯甲烷反应速度快但是温度控制不好容易出现背景反应导致选择性下降。要提醒的是甲苯虽然便宜但一定要用无水级的或者是经过分子筛干燥处理过的水含量超标会显著降低反应速率和选择性也会加速催化剂失活。底物的预处理同样关键。外消旋醇如果存放时间较长很可能含有少量氧化杂质、过氧化物或者水分这些都会干扰反应。所以底物在使用前我习惯过一次短硅胶柱纯化或者至少用无水溶剂共沸除水。对于固体醇重结晶是一个很好的选择。很多新手忽略了这个步骤结果反应重复性差怎么都找不到原因其实只是底物批次不同。2.3 仪器清单与进样准备在做反应之前先把仪器准备好能省很多事。基础的配置包括Schlenk反应管或带橡胶塞的圆底烧瓶、磁力搅拌器、低温恒温槽或冰浴、无水无氧操作的注射器或双排管如果催化剂对空气敏感的话、旋转蒸发仪、薄层色谱TLC点样工具套装、气相色谱GC或高效液相色谱HPLC以及对应的手性色谱柱、旋光仪。这里单独强调一下手性色谱柱。做动力学拆分你最后要测ee值手性GC或者手性HPLC是标配。手性柱的选型和样品处理方法直接决定你测试能不能出结果。GC用的手性柱常见的有基于环糊精衍生物的固定相对挥发性好的醇和乙酸酯分离效果很好HPLC手性柱则更多用于芳香族底物或者热不稳定样品。新手最常犯的错误是样品太浓或者溶剂不适合导致色谱峰严重拖尾、分离度下降。我一般会把样品浓度控制在0.5到1 mg/mL进样量1到5微升用甲醇或正己烷/异丙醇体系溶解这样得到峰形比较理想。3. 手把手完整实操从底物到高ee产物3.1 外消旋底物的制备与表征动力学拆分实验的第一步是准备一个表征清楚的外消旋底物。假如以1-苯乙醇为模板底物这是最经典的研究体系新手强烈建议拿它练手制备方法非常简单苯乙酮用硼氢化钠还原就能拿到外消旋1-苯乙醇。具体操作在冰浴条件下将苯乙酮10 mmol溶于甲醇20 mL分三批加入硼氢化钠12 mmol加完撤去冰浴室温搅拌0.5到1小时。TLC确认原料消失后旋蒸除去甲醇加水淬灭用二氯甲烷萃取三次合并有机相无水硫酸钠干燥旋蒸得到粗产物。粗产物可以过一次短硅胶柱石油醚/乙酸乙酯 5/1得到纯的1-苯乙醇。拿到底物之后一定要做三件事NMR确认结构旋光确认外消旋比旋光度接近零GC或HPLC确认两种对映体比例接近1:1。这三步看着繁琐但能帮你排除后续一大半的干扰因素。如果你连起始底物的对映体比例都不是1:1那么后面计算的转化率、s值全都会偏离真实值最后可能得出一个完全错误的结论。3.2 标准拆分反应的操作流程以0.2 mmol底物的小试规模为例我把整条操作流程拆解成清晰步骤将干燥的Schlenk反应管用氮气置换三次趁热加入磁力搅拌子。称取0.2 mmol约24.4 mg外消旋1-苯乙醇溶于1 mL无水甲苯用注射器转入反应管。称取5到10 mol%的二茂铁催化剂0.01到0.02 mmol在氮气保护下加入反应管。将反应管置于设定温度的油浴或低温恒温槽中搅拌5分钟让催化剂和底物充分混合。用微量注射器缓慢加入乙酸乙烯酯约3当量0.6 mmol约55微升开始计时。每隔1到2小时取样用TLC或GC监测反应进程。当转化率接近50%到60%时停止反应。这里有几个细节值得展开。第一催化剂的加入顺序我习惯先加催化剂后加酰化试剂原因是让催化剂和底物先形成某种预配位状态有助于提高对映面选择性。这个操作不是我原创的很多文献都是这么写的但确实能让你复现文献结果时更稳定。第二乙酸乙烯酯要缓慢滴加不能一次全倒进去否则局部酰化试剂浓度过高背景反应占比上升ee值会明显下降。第三反应温度是动态调整的指标不是死参数。如果室温下反应太慢可以升到40到50℃如果反应太快导致难以控制转化率就降到0℃甚至-20℃。3.3 反应进程监测TLC与GC的双保险反应监测是动力学拆分成败的关键环节因为你需要在一个比较窄的转化率窗口通常50%到60%内准确停止反应。我习惯同时用TLC和GC两套手段TLC用来快速判断反应方向和大致转化程度GC用来精确测定转化率和ee值。TLC的操作很简单点样后用石油醚/乙酸乙酯 10/1到5/1的展开剂爬板。醇和乙酸酯的极性差异足够大能明显分开。紫外灯下观察或者用高锰酸钾显色液醇和酯都显黄色背景下的白斑。当原料点明显变浅产物点明显加深时就说明转化率已经推得差不多了。但TLC毕竟只能给你一个模糊的感觉精确测定还得靠GC或HPLC。取样时用滴管吸出约0.1 mL反应液过滤掉催化剂或固体杂质直接进样。在GC图上反应物醇和产物乙酸酯是两个独立的峰两个对映体也在各自的位置出峰。通过积分面积你能同时算出转化率和对映体过量值转化率C 产物乙酸酯峰面积 /原料醇峰面积 产物乙酸酯峰面积注意这个公式只在乙酸酯和醇的响应因子接近时才成立严谨一点应该先做标准曲线校正。3.4 产物分离如何拿到光学纯的醇和酯反应停止后接下来就是分离提纯。这一步看似平淡实际操作起来坑非常多。先说说最简单的流程反应液先旋蒸除去大部分溶剂和过量乙酸乙烯酯、乙醛。加少量水或饱和氯化铵水溶液淬灭反应用乙醚或乙酸乙酯萃取三次。合并有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗一次、饱和食盐水洗一次无水硫酸钠干燥过滤旋蒸浓缩。粗产物是醇和乙酸酯的混合物接下来用硅胶柱层析分离。石油醚/乙酸乙酯 10/1左右冲出来的是乙酸酯再到5/1冲到的是醇两个组分分得很开基本没有重叠。分完之后各自旋蒸得到产物。这里需要注意层析柱装填时尽量用干法装柱压实均匀避免气泡导致分离度下降。上样量控制在柱体积的1%左右太浓容易造成谱带展宽。另外有些醇和乙酸酯紫外吸收很弱点板时可能看不见建议用高锰酸钾或者磷钼酸显色不要在紫外灯下干等。3.5 ee值和选择因子s的计算一次讲清拿到分离后的醇和乙酸酯测ee值是临门一脚。如果用的是手性GC直接进样积分两个对映体的峰面积ee |峰A − 峰B| /峰A 峰B× 100%。如果是手性HPLC如果是紫外检测器同样用峰面积计算。这里要特别强调一个新手容易搞糊涂的点计算选择因子s时你应该用残余底物也就是未反应的那个醇的ee而不是产物酯的ee。公式是s ln[(1 − C)(1 − ee)] / ln[(1 − C)(1 ee)]其中C是转化率ee是残余底物的对映体过量取正值。举个例子假设你测得转化率C 55%残余醇的ee 90%那么1 − C 0.451 − ee 0.101 ee 1.90代入公式s ln[(0.45)(0.10)] / ln[(0.45)(1.90)] ln(0.045) / ln(0.855) ≈ (−3.10) / (−0.157) ≈ 19.7所以这个体系的s值大约是20在实用体系中算及格但还有优化空间。如果你非得用产物酯的ee来计算公式形式会变成 s ln[1 − C(1 ee)] / ln[1 − C(1 − ee)]两个公式混用的结果是s值偏差巨大务必区分清楚。4. 条件筛选该怎么做4.1 催化剂载量、温度、溶剂的三角关系无论是拿到一个新催化剂还是新底物做一轮条件筛选都是必须的。催化剂载量、温度、溶剂这三角关系是首先要摸清的。催化剂载量是反应速度和选择性的直接调节器。载量太低反应慢到怀疑人生载量太高不只是浪费催化剂的问题还可能导致背景反应和非选择性催化路径占比上升ee值反而下降。我的策略是先从5 mol%起步如果12小时内转化率能达到40%以上且ee值理想就尝试降到2 mol%甚至1 mol%。一个活性好的二茂铁催化剂体系1 mol%载量也能在几十小时内完成拆分差别只在反应时间。载量优化的过程中我会同步记录转化率-时间曲线用这条曲线来判断催化剂的真实活性和稳定性。温度则需要兼顾活性和选择性。升温通常会让反应变快但对映选择性往往先升后降因为过高的温度会放大背景反应和非选择性路径。绝大多数二茂铁催化剂在0℃到室温这个窗口表现最好。我的习惯是先在室温下跑一次如果8小时转化率超过60%说明反应太快降到0℃重新平衡时间窗口如果24小时转化率还不到20%则升温到40到50℃。筛选温度时不要只看最终转化率要每个4小时取样一次画出转化率-时间曲线曲线的线性段越平缓越有利于精确控制终点。溶剂的影响主要在于极性、配位能力和底物/催化剂溶解度。甲苯、MTBE等弱配位溶剂通常表现最好因为它们不会和催化剂竞争配位位点。极性溶剂像二氯甲烷、THF有时也能用但要注意它们可能与催化剂金属中心发生配位改变催化剂的空间构型进而影响选择性。乙腈、DMSO这类强配位溶剂大概率会毒化催化剂尽量避免。一个常见组合是甲苯 0到25℃ 5 mol%催化剂先在这个基础上跑再逐个细调。4.2 底物适用范围哪些醇好用哪些是雷动力学拆分不是对所有醇都灵摸清底物适用范围能帮你少走弯路。基于我做过的体系粗略总结如下芳香族仲醇是最好用的一类比如1-苯乙醇、1-(2-萘基)乙醇它们结构规整、位阻适中容易和催化剂手性口袋匹配s值通常能到50以上。烯丙基醇和炔丙基醇也可以但要注意双键或三键可能与催化剂发生配位或发生副反应。脂肪族直链仲醇的拆分效果一般因为取代基大小接近两种对映体在催化剂手性口袋里的能差太小s值往往只有5到15属于“能拆但效率不高”的类型。叔醇则非常难拆因为位阻太大酰化反应本身就很困难催化剂的手性诱导更难体现。伯醇的拆分同样很麻烦两个取代基差别太小除非有一个特别大的基团制造位阻差异否则选择性很差。底物上的官能团也需要注意。醇本身是反应位点这个不用说但如果底物上还有氨基、巯基、羧酸这些基团会优先或竞争发生酰化反应把你的拆分搅成一锅粥。所以做之前先想清楚你的底物上有没有比醇更活泼的官能团。有的话要么保护起来要么换一个拆分策略。卤素、醚、酯、酰胺、硝基这些基团通常比较耐受问题不大。4.3 放大与回收从毫克级到克级走通小试之后放大到克级是很多人的下一步需求。放大过程中的第一个变化是传热变差。小试用的是Schlenk管水浴或油浴温度基本均一到了克级反应瓶更大中心和外壁的温度差可能达到好几度。这时候如果反应放热明显局部温度过高会导致选择性下降建议用低温恒温循环浴控制外温并且把搅拌速度调快一些加强混合和散热。第二个变化是酰化试剂的加料速度。500 mg级别用注射器慢慢滴加没什么难度但到了10 g级别乙酸乙烯酯的滴加速度就需要用恒压滴液漏斗控制最好在30分钟内匀速加完。加得太快乙醛来不及挥发会残留在体系里影响后续反应加得太慢时间成本又太高实际操作者也很容易中途放弃。第三是催化剂回收。二茂铁催化剂不便宜放大以后如果做一次扔一次成本确实吃不消。如果你的催化剂是异相的比如负载型催化剂或者可以通过萃取回收那操作会比较方便。均相催化剂回收稍麻烦一些可以用溶剂萃取法反应结束后把催化剂量换了溶剂比如用正己烷沉淀部分催化剂过滤回收也可以考虑用短硅胶柱快速过滤但要注意有些催化剂会牢牢吸附在硅胶上回收率很低。我自己的习惯是催化剂一锅回收率能到70%以上才值得做否则不如直接买便宜的催化剂。回收后的催化剂不能直接用一定要重新测一次活性拿已知底物跑个小试确认活性没问题再用。5. 避坑指南我踩过的那些雷5.1 催化剂失活的几大元凶做二茂铁催化的醇拆分最隐蔽也最致命的坑是催化剂失活。我总结下来失活原因主要集中在以下几个方面第一是水分。二茂铁催化剂的金属中心或亲核位点对水非常敏感哪怕痕量水分也会导致催化剂水解、聚集或配位能力下降。含水来源很多溶剂没干燥、反应管没烘烤、底物含水量高、甚至称量过程中催化剂在空气中吸潮。我后来养成的习惯是反应前所有溶剂都过一遍活化分子筛或者直接用无水瓶装溶剂反应管用热风枪烘干后在氮气流下冷却催化剂一次性分装好再称量尽量避免反复暴露在空气中。第二是氧气。有些二茂铁催化剂在有氧条件下会被氧化生成没有催化活性的物种。如果你是开瓶后长期保存的催化剂开封前最好用氮气置换一下瓶内气氛取用后立刻密封。做对空气敏感的催化剂时所有操作都在双排管或手套箱里完成这绝不是小题大做。第三是温度过高。我刚开始做的时候就犯过这个错误为了加快反应速度把温度直接拉到了80℃结果反应倒是很快但ee值惨不忍睹回收催化剂活性也基本归零。后来查文献才知道二茂铁骨架在一定温度下会分解金属中心被还原催化剂彻底废掉。二茂铁催化剂的操作温度上限一般在60到70℃之间超过这个范围你就要有心理准备。第四是杂质毒化。有些底物原料里含微量过渡金属杂质或硫、磷化合物这些杂质会抢占催化剂的配位位点导致反应停滞。遇到这种情况最简单粗暴的解决办法是换一批底物或者底物先过一次短氧化铝柱去去杂质。5.2 反应不转化怎么办三步排查法如果你设置的反应在24小时后几乎没有任何转化先别急着加催化剂或者升温度按照下面三步排查第一步检查催化剂本身。是不是过期了或者保存不当失活了用已知的底物比如1-苯乙醇跑一个标准小试如果标准体系都不反应那就是催化剂的问题换新的即可。如果标准体系能反应说明催化剂没问题去看底物。第二步检查底物。底物是不是含有大量水分、杂质或者对催化剂有毒化的官能团底物本身能否在反应条件下稳定存在有些底物会和乙酸乙烯酯发生不明副反应消耗酰化试剂导致主反应推不动。可以做一个对照实验不加催化剂只加底物和酰化试剂TLC看有没有新点。如果有明显新点说明有非催化背景反应在消耗原料这个背景反应可能会干扰你的正常拆分。第三步检查操作细节。酰化试剂的当量够不够反应管有没有严格密闭乙酸乙烯酯和乙醛都是易挥发物温度是否真的达到了设定值搅拌是否正常我遇到过的最乌龙的情况是磁力搅拌子在反应过程中跳停了反应液根本没混匀还以为是催化剂没活性。排查完这三步绝大多数“不转化”的问题都能定位。5.3 ee值提不上去的真正原因反应能转但ee值就是上不去这是动力学拆分里最折磨人的问题。我总结下来通常有以下几个原因背景反应过高是最常见的元凶。如果你用的是乙酸酐或者酰氯这类高活性酰化试剂即使没有催化剂底物本身也能被酰化这种非手性控制的背景反应会直接稀释你的拆分选择性。解决办法是换用活性温和的乙酸乙烯酯或乙酸异丙烯酯并且把温度调低或者减少酰化试剂的当量从3当量降到1.5到2当量让背景反应比例降下来。催化剂载量过高也可能导致ee下降。催化剂之间的聚集或多聚体催化路径与单体催化路径的选择性不同当载量太高时这些非优势路径的贡献被放大产物ee自然就受影响。我做过的某个体系5 mol%时ee是88%降到1 mol%之后反而能到95%。这种情况不是催化剂越少越好但值得在优化载量时留个心眼。转化率控制不当是另一个高频原因。动力学拆分中残余底物的ee值随转化率升高而升高但产物酯的ee值会先升后降。如果你是在分离产物酯想在最高ee附近收手就需要找到一个转化率平衡点。很多人做拆分为了追求残余底物的高ee硬生生把转化率推到70%以上结果残余底物收率太低离实用差得很远。一般建议把转化率卡在50%到60%在这个区间内残余底物和产物酯的ee都在可接受范围。最后一种情况是色谱测定本身有问题。手性色谱柱分离度不够两个对映体峰没有完全基线分离或者样品过浓导致峰前延、拖尾积分出来的峰面积比失真算出来的ee值就不可信。遇到ee“死活提不高”的时候先跑一个已知外消旋样品做对照看看色谱柱的分离度和峰的对称性是否正常。5.4 后处理的乳化、柱层析拖尾与回收问题后处理阶段也有一些很影响心情的坑。乳化是最常见的水相和有机相在分液漏斗里就是不分层怎么摇都像奶昔。乳化通常是因为体系里有少量表面活性物质或者pH值不合适。解决方法是加饱和氯化钠水溶液破乳也可以加少量乙醚或者把分液漏斗静置时间长一点。实在不行用玻璃棒蘸取少量硅藻土加入分液漏斗轻轻搅拌后过滤往往就能破掉。柱层析拖尾的问题主要出现在醇类产物上。醇羟基和硅胶之间的氢键作用会导致峰形拖尾、分离度下降。解决办法是在展开剂里加1%到2%的三乙胺或乙酸调节硅胶表面的酸碱性减少氢键吸附或者把醇先衍生化成更容易分离的乙酸酯分离完再水解回去。但我个人的建议是层析之前先确认粗产物的纯度如果只是醇和乙酸酯的简单混合物用石油醚/乙酸乙酯体系就能分得很好没必要折腾衍生化。催化剂回收方面如果你打算回收操作要在反应结束后尽快进行。放置越久催化剂分解和被氧化的风险越高。我一般采取的是反应液旋蒸浓缩后加入大量正己烷让催化剂析出过滤再用少量冷正己烷洗涤干燥后称重然后跑一个小试测活性。回收率如果低于60%就要反思是操作损失太大还是催化剂本身降解了及时调整回收方案。写在最后的几个经验做了这么多年动力学拆分有些体会走到哪里都适用。第一催化剂不是越高级越好而是越匹配底物越好。买催化剂之前先想清楚你的底物是什么类型、操作习惯是什么再决定买哪种别被商品目录上花里胡哨的ee值忽悠。第二条件筛选要有耐心别想着一次就能跑到完美条件每次只改一个变量记录好数据最后你就能找到那个平衡点。第三也是最实在的一条乙酸乙烯酯常备分子筛常烘反应管常烘干这三件套到位了大部分失活和重现性问题已经解决了一大半。最后分享一个小技巧。我习惯在每个反应记录本的第一页贴一张底物和催化剂的兼容性速查表包含底物名称、催化剂量、温度、时间、转化率、ee、s值。时间长了你会攒出一套自己的数据库比任何文献都有参考价值。做实验这件事运气只是一时的真正靠得住的是日复一日的记录和复盘。祝你这个拆分反应一遍过。