Ets1：巨噬细胞Mek-Erk通路的“信号分选器”——介导抗炎极化并改善胰岛素抵抗

摘要Mek-Erk信号在巨噬细胞极化中呈现矛盾的免疫调节效应其特异性输出机制长期未明。南京医科大学李锴、韩晓、刘威、杨淑芳团队于2026年4月7日在Cell Reports在线发表研究鉴定Ets1为Mek-Erk通路的特异性效应分子可选择性响应白细胞介素-4IL-4 驱动脂肪组织巨噬细胞ATM向抗炎M2型极化缓解脂肪组织炎症与胰岛素抵抗。该研究揭示IL-4/Erk/Ets1/Irf4轴为调控巨噬细胞抗炎程序的关键通路为肥胖相关代谢紊乱提供新型干预靶点。一、研究背景肥胖引发的脂肪组织慢性低度炎症代谢性炎症是胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢并发症的核心驱动因素。脂肪组织巨噬细胞ATM是脂肪内最主要免疫细胞群其表型可塑性决定炎症稳态瘦态以抗炎M2型为主维持代谢平衡肥胖时向促炎M1型偏移加剧胰岛素抵抗。 丝裂原活化蛋白激酶MAPK亚类中p38、Jnk、Erk5对巨噬细胞极化调控明确而Mek-Erk通路功能存在显著矛盾既参与M2型极化又可被LPS等M1诱导剂激活临床Mek-Erk抑制剂曲美替尼、考比替尼、司美替尼呈现抗炎/促炎双向效应提示其下游存在刺激依赖性特异性效应分子但机制未明。二、研究目的1解析Mek-Erk通路在巨噬细胞中产生差异化免疫输出的分子机制。2鉴定介导Erk信号定向驱动抗炎极化的关键效应分子。3阐明该分子在脂肪组织炎症与胰岛素抵抗中的调控功能与临床意义。三、研究方法1细胞模型体外诱导小鼠骨髓来源巨噬细胞BMDM分别以IL-4M2、LPS/棕榈酸M1处理检测Erk磷酸化与Ets1活化。2分子机制免疫印迹、荧光素酶报告基因、染色质重塑、转录调控qPCR、ChIP验证Ets1磷酸化位点T38及对Irf4的调控。3动物模型构建髓系特异性Ets1敲除小鼠开展正常饮食与高脂饮食HFD肥胖模型评估脂肪炎症、糖脂代谢及胰岛素敏感性。4临床样本分析人体脂肪组织Ets1表达与炎症程度、代谢指标的相关性。四、研究结果1Ets1是Mek-Erk通路的刺激特异性效应分子 多种刺激均可激活Erk磷酸化但仅IL-4能以苏氨酸38T38磷酸化依赖方式激活Ets1转录活性LPS/棕榈酸等促炎刺激不激活Ets1使其成为Mek-Erk通路的信号分选器。2Ets1缺失加剧脂肪炎症与代谢紊乱 生理及肥胖状态下髓系Ets1敲除均导致- 脂肪组织M1型巨噬细胞浸润增加、炎症因子上调- 胰岛素敏感性下降、糖脂代谢紊乱加重- 证实Ets1为维持脂肪免疫代谢稳态的必需分子。3Ets1通过转录调控与染色质重塑上调Irf4 Ets1以双重机制驱动M2极化-直接转录激活Irf4-介导染色质重塑增强Irf4表达 最终稳定巨噬细胞抗炎表型构成IL-4/Erk/Ets1/Irf4关键调控轴。-Ets1表达与临床代谢状态显著相关 人体脂肪组织中Ets1水平与脂肪炎症严重程度负相关、与胰岛素敏感性正相关提示其具备临床转化价值。五、研究结论1Ets1是Mek-Erk通路的特异性识别分子仅响应IL-4激活促炎条件下保持沉默实现信号定向输出。2核心机制IL-4→Erk→Ets1T38磷酸化→Irf4上调→M2抗炎极化缓解脂肪炎症与胰岛素抵抗。3科学意义破解Mek-Erk通路双向调控悖论为肥胖、2型糖尿病等免疫代谢疾病提供Ets1/Irf4轴精准干预靶点。六、研究意义该研究首次定义Ets1为巨噬细胞的信号分选器阐明Mek-Erk通路实现刺激特异性输出的分子逻辑填补代谢性炎症调控机制空白。