IL‑4、IL-13：调控嗜酸性粒细胞与肥大细胞活化的关键细胞因子

白细胞介素-13Interleukin-13作为白介素家族的核心成员之一是由IL-13基因编码合成的蛋白质其分子量约为10KD。该细胞因子可由多种免疫细胞分泌涵盖CD4T细胞、CD8T细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及自然杀伤细胞其中以2型辅助性T细胞Th2的分泌最为显著。IL-13对单核巨噬细胞、B淋巴细胞、NK细胞及血管内皮细胞等多种细胞均具有广泛的生物学调控作用是维系机体免疫应答平衡的重要介质。生物活性IL-13的生物活性主要体现在对多种免疫细胞及相关细胞的精准调控上具体表现如下1对单核巨噬细胞的调控作用 IL-13能够有效调控单核细胞的形态特征及表面分子表达水平可促进单核巨噬细胞发生形态改变加速其相互融合进而形成异物型多核巨噬细胞foreign body giant cellFBGC。此外IL-13还可显著增强人单核细胞表面CD23IgE低亲和力受体IgERn、主要组织相容性复合体IIMHCII以及与吞噬功能密切相关的甘露糖受体的表达同时它能抑制脂多糖LPS激活的单核/巨噬细胞中IL-1、IL-6、IL-8等致炎性细胞因子的基因转录及蛋白质合成过程从而减轻炎症反应强度。2对B淋巴细胞的调控作用 IL-13可诱导B细胞表达CD23、CD72、IgM及MHC II等表面分子在与CD4T细胞共培养的条件下还能促使高纯度成熟B细胞表达IgE重链基因进而合成IgE和CD4但对IgG、IgM及IgA的合成无明显影响。值得注意的是IL-13与IL-4在基因定位及DNA序列上存在诸多相似性功能上也具有一定的重叠性作为除IL-4之外的关键因子IL-13在过敏性疾病的发生发展中发挥着不可或缺的作用。3对血管内皮细胞的调控作用 IL-13可选择性诱导体外培养的人脐静脉内皮细胞表达血管间黏附分子1VCAM-1且不会对E-选择素及细胞间黏附分子-1ICAM-1的表达产生影响这种选择性调控能够显著增强嗜酸性粒细胞与血管内皮细胞的黏附能力为嗜酸性粒细胞向炎症部位浸润奠定基础。4对NK细胞及肥大细胞的调控作用与其他生物学活性 IL-13可促进NK细胞产生IFN-γ且与IL-2具有协同增效作用能够进一步增强NK细胞的免疫功能。同时它还可调控肥大细胞的细胞因子分泌诱导肥大细胞早期原癌基因c-fos的表达并提升ICAM-1分子的表达水平。此外基因转导相关研究已证实IL-13兼具特异性与非特异性抗肿瘤活性不过其具体的作用机制目前仍未完全明确有待进一步深入研究。临床应用过敏性哮喘的病理核心是炎症反应且典型伴随Th2型免疫应答的异常激活。Th2细胞可分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等一系列细胞因子其中IL-13被认为是参与哮喘发病的核心因子几乎贯穿于哮喘的所有病理过程。大量临床及基础试验证实IL-13在哮喘发病机制中处于中轴地位因此IL-13及其信号传导途径作为极具潜力的治疗靶位点在哮喘临床治疗中展现出重要的应用价值。基于这一机制利用IL-13拮抗剂阻断哮喘患者体内过量表达的IL-13的生物活性已成为改善哮喘症状、控制病情进展的有效思路。小鼠体内试验模型证实IL-13可通过非淋巴细胞依赖途径诱导哮喘相关症状这一作用是IL-4所不具备的也进一步表明IL-13是哮喘治疗中更为高效的靶位点。除此之外IL-13可通过与IL-13Rα2结合诱导TGF-β的产生进而引发哮喘患者肺部纤维化加重肺部损伤。与小鼠模型结果一致哮喘患者体内同样存在IL-13的高表达现象其表达水平与哮喘病情严重程度密切相关在人类哮喘的发病过程中起到关键调控作用。在哮喘的靶向治疗中sIL-4R是首个应用于临床的可溶性细胞因子受体其作用靶点为IL-4与sIL-4Rα类似sIL-13R重组体作为哮喘治疗药物可特异性抑制IL-13的生物活性且sIL-13R主要分为sIL-13Rα1和sIL-13Rα2两种亚型。剑桥抗体中心开展的临床研究中将抗IL-13单克隆抗体应用于重度持续哮喘患者的治疗I期临床试验初步证实该药物具有良好的安全性和有效性。早在2013年国外就已呼吁开展IL-13单克隆抗体治疗哮喘的II期临床试验而以疫苗形式诱导机体产生持续的IL-13中和抗体相较于传统治疗方式对哮喘这类慢性疾病具有更高的应用潜力有望为慢性哮喘的长期控制提供新的方向。IL-4、IL-5、IL-8、IL-13作为调控炎症反应的关键细胞因子可协同促进肥大细胞及嗜酸性粒细胞的活化、增殖与脱颗粒进而促使其释放组胺、白三烯、前列腺素等多种炎症介质这些炎症介质会进一步刺激血管扩张、通透性增加招募更多免疫细胞向炎症部位浸润放大炎症反应效应最终加重组织炎症损伤这一过程在过敏性疾病、炎症性疾病的病理进展中具有重要影响。