引言IL-23于2000年被发现长期作为自身免疫与慢性炎症的核心调控因子被深入研究。近年随着肿瘤免疫与炎症微环境研究的深入IL-23/IL-23R轴在炎症-肿瘤转化、免疫监视逃逸、侵袭转移中的双重作用被逐步揭示成为连接炎症与肿瘤的关键分子桥梁。其受体基因多态性同时关联自免疾病易感性与肿瘤风险提示该轴在免疫稳态失衡与恶性转化中具有共通调控逻辑。一、IL-23的分子结构与信号传导一分子结构与受体复合物IL-23为p19特异性p40与IL-12共享异源二聚体分子量约59 kDa归属于IL-12细胞因子家族。与IL-12功能分化显著IL-23驱动Th17细胞极化IL-12主导Th1细胞发育二者共享p40亚基但下游效应与疾病关联迥异。其受体复合物由IL-23R特异性链IL-12Rβ1组成p19结合IL-23Rp40结合IL-12Rβ1形成功能性信号单元。IL-23R定位于1p31.3编码629个氨基酸存在多种剪接异构体其遗传变异直接影响信号强度与疾病易感性。由IL-23与其受体复合物的相互作用触发的信号级联反应二信号通路与调控网络IL-23结合受体后激活JAK2/TYK2激酶磷酸化STAT3主导与STAT4启动下游转录程序同时激活NF-κB通路协同促进促炎基因表达。STAT3活化后上调RORγt、IL-23R形成正反馈环路持续放大炎症信号。 下游核心效应包括1. 诱导Th17、Tc17、γδT、NKT、MAIT、ILC3等17型细胞分泌IL-17A/F、IL-22、GM-CSF、TNF-α等促炎因子2. 抑制Treg分化、促进组织驻留记忆T细胞TRM扩增维持慢性炎症3. 调控细胞增殖、血管生成与免疫细胞浸润参与组织损伤与修复失衡。IL-23的相关信号通路三表达调控与靶细胞细胞来源主要由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等髓系细胞在感染/炎症刺激下分泌炎症状态下角质形成细胞亦可低表达。调控因素缺氧HIF-1α、脂质代谢紊乱、肠道菌群信号可显著上调IL-23表达塑造促炎微环境。靶细胞以表达IL-23R与RORγt的17型细胞为主少数IFN-γTh1细胞亦响应IL-23信号参与肠道炎症调控。二、IL-23R遗传变异与疾病关联IL-23R基因多态性是连接遗传背景、免疫失衡与疾病易感性的关键标记呈现保护性与风险性双重效应。一保护性变异R381Qrs11209026胞内域变异降低STAT3磷酸化与IL-17/IL-22分泌降低克罗恩病CD、溃疡性结肠炎UC、银屑病风险升高类风湿关节炎RA风险。G149Rrs76418789胞外域变异导致受体在内质网滞留减少表面表达降低亚洲人群UC风险。V362Irs41313262跨膜域变异降低受体稳定性保护作用待明确。二风险性变异rs108896773’UTR变异增强mRNA稳定性升高CD、UC、乳腺癌、肝癌、膀胱癌风险。Q3Hrs1884444信号肽变异升高胃癌、食管癌风险可能降低UC与银屑病风险。三、IL-23/IL-23R轴的病理功能一免疫介导炎症性疾病IMIDs1. 银屑病PsO皮损中髓系细胞分泌IL-23激活Th17与17型细胞释放IL-17/IL-22诱导角质形成细胞增殖、血管生成与免疫浸润TRM扩增导致皮损慢性化与复发。2. 银屑病关节炎PsA肌腱端ILC3分泌IL-23激活局部淋巴细胞分泌IL-17/IL-22引发肌腱端炎、骨侵蚀与新骨形成关联脊柱关节炎病理。3. 炎症性肠病IBD肠道IL-23破坏黏膜屏障促进Th17扩增、抑制Treg加剧细菌易位与持续炎症CD中诱导Th1相关结肠炎基因UC中协同IL-17导致黏膜溃疡。IL-23/IL-23R轴在发炎的肠粘膜中协调先天性和适应性免疫反应4. 其他炎症疾病参与RA、多发性硬化MS、轴向脊柱关节炎AxialSpA等但临床疗效存在组织特异性与疾病阶段差异。二疼痛-炎症交互作用IL-23通过IL-17-TRPV1/TRPA1通路介导外周痛觉敏化中枢层面激活小胶质细胞与星形胶质细胞经COX/LOX通路释放炎症介质加剧中枢敏化与慢性疼痛为炎症性疼痛提供新靶点。IL-23/IL-23R轴在疼痛相关炎症机制中的作用三肿瘤中的双重调控作用IL-23/IL-23R轴以炎症-免疫-肿瘤微环境为核心呈现促瘤与抑瘤的情境依赖性效应。1. 促瘤机制慢性炎症营造肿瘤生存微环境抑制细胞毒性T细胞、诱导MDSC介导免疫逃逸激活STAT3/Wnt/Notch等通路促进EMT、增殖、侵袭与转移诱导放疗/化疗抵抗。2. 抑瘤潜能特定条件下增强抗肿瘤免疫促进免疫细胞招募与活化抑制肿瘤进展。3. 临床关联IL-23R表达与多肿瘤分期、转移、预后正相关基因多态性可作为风险评估与预后标志物。代表性肿瘤关联食管癌激活STAT3/Wnt/Notch导致放疗抵抗与EMTrs6682925TC、rs1884444TG升高风险。胃癌STAT3通路促EMT与侵袭rs1884444 G等位基因降低肠型胃癌风险关联预后。结直肠癌IBD慢性炎症驱动恶变IL-23抑制Th1、诱导MDSC促进结肠炎相关肿瘤进展。乳腺癌/膀胱癌/肝癌/多发性骨髓瘤IL-23R表达与分期、转移、骨病变及生存率密切相关可作为潜在靶点与标志物。总结IL‑23/IL‑23R 轴是连接先天免疫‑适应性免疫‑炎症‑肿瘤的核心调控枢纽既是自免疾病的经典靶点也是肿瘤研究的新兴焦点。其通过遗传变异、信号通路、微环境重塑等多重层面参与疾病起始、进展与预后。靶向该轴的抗体与小分子药物已在 IMIDs 中取得成功在肿瘤领域的转化应用前景广阔。未来需聚焦精准医学、新型制剂与跨领域机制研究推动 IL‑23/IL‑23R 轴从基础科研走向临床普惠为炎症与肿瘤的防治提供新范式。
IL-3/IL-23R轴：从自身免疫核心通路到肿瘤研究新焦点
发布时间：2026/5/15 18:15:43
引言IL-23于2000年被发现长期作为自身免疫与慢性炎症的核心调控因子被深入研究。近年随着肿瘤免疫与炎症微环境研究的深入IL-23/IL-23R轴在炎症-肿瘤转化、免疫监视逃逸、侵袭转移中的双重作用被逐步揭示成为连接炎症与肿瘤的关键分子桥梁。其受体基因多态性同时关联自免疾病易感性与肿瘤风险提示该轴在免疫稳态失衡与恶性转化中具有共通调控逻辑。一、IL-23的分子结构与信号传导一分子结构与受体复合物IL-23为p19特异性p40与IL-12共享异源二聚体分子量约59 kDa归属于IL-12细胞因子家族。与IL-12功能分化显著IL-23驱动Th17细胞极化IL-12主导Th1细胞发育二者共享p40亚基但下游效应与疾病关联迥异。其受体复合物由IL-23R特异性链IL-12Rβ1组成p19结合IL-23Rp40结合IL-12Rβ1形成功能性信号单元。IL-23R定位于1p31.3编码629个氨基酸存在多种剪接异构体其遗传变异直接影响信号强度与疾病易感性。由IL-23与其受体复合物的相互作用触发的信号级联反应二信号通路与调控网络IL-23结合受体后激活JAK2/TYK2激酶磷酸化STAT3主导与STAT4启动下游转录程序同时激活NF-κB通路协同促进促炎基因表达。STAT3活化后上调RORγt、IL-23R形成正反馈环路持续放大炎症信号。 下游核心效应包括1. 诱导Th17、Tc17、γδT、NKT、MAIT、ILC3等17型细胞分泌IL-17A/F、IL-22、GM-CSF、TNF-α等促炎因子2. 抑制Treg分化、促进组织驻留记忆T细胞TRM扩增维持慢性炎症3. 调控细胞增殖、血管生成与免疫细胞浸润参与组织损伤与修复失衡。IL-23的相关信号通路三表达调控与靶细胞细胞来源主要由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等髓系细胞在感染/炎症刺激下分泌炎症状态下角质形成细胞亦可低表达。调控因素缺氧HIF-1α、脂质代谢紊乱、肠道菌群信号可显著上调IL-23表达塑造促炎微环境。靶细胞以表达IL-23R与RORγt的17型细胞为主少数IFN-γTh1细胞亦响应IL-23信号参与肠道炎症调控。二、IL-23R遗传变异与疾病关联IL-23R基因多态性是连接遗传背景、免疫失衡与疾病易感性的关键标记呈现保护性与风险性双重效应。一保护性变异R381Qrs11209026胞内域变异降低STAT3磷酸化与IL-17/IL-22分泌降低克罗恩病CD、溃疡性结肠炎UC、银屑病风险升高类风湿关节炎RA风险。G149Rrs76418789胞外域变异导致受体在内质网滞留减少表面表达降低亚洲人群UC风险。V362Irs41313262跨膜域变异降低受体稳定性保护作用待明确。二风险性变异rs108896773’UTR变异增强mRNA稳定性升高CD、UC、乳腺癌、肝癌、膀胱癌风险。Q3Hrs1884444信号肽变异升高胃癌、食管癌风险可能降低UC与银屑病风险。三、IL-23/IL-23R轴的病理功能一免疫介导炎症性疾病IMIDs1. 银屑病PsO皮损中髓系细胞分泌IL-23激活Th17与17型细胞释放IL-17/IL-22诱导角质形成细胞增殖、血管生成与免疫浸润TRM扩增导致皮损慢性化与复发。2. 银屑病关节炎PsA肌腱端ILC3分泌IL-23激活局部淋巴细胞分泌IL-17/IL-22引发肌腱端炎、骨侵蚀与新骨形成关联脊柱关节炎病理。3. 炎症性肠病IBD肠道IL-23破坏黏膜屏障促进Th17扩增、抑制Treg加剧细菌易位与持续炎症CD中诱导Th1相关结肠炎基因UC中协同IL-17导致黏膜溃疡。IL-23/IL-23R轴在发炎的肠粘膜中协调先天性和适应性免疫反应4. 其他炎症疾病参与RA、多发性硬化MS、轴向脊柱关节炎AxialSpA等但临床疗效存在组织特异性与疾病阶段差异。二疼痛-炎症交互作用IL-23通过IL-17-TRPV1/TRPA1通路介导外周痛觉敏化中枢层面激活小胶质细胞与星形胶质细胞经COX/LOX通路释放炎症介质加剧中枢敏化与慢性疼痛为炎症性疼痛提供新靶点。IL-23/IL-23R轴在疼痛相关炎症机制中的作用三肿瘤中的双重调控作用IL-23/IL-23R轴以炎症-免疫-肿瘤微环境为核心呈现促瘤与抑瘤的情境依赖性效应。1. 促瘤机制慢性炎症营造肿瘤生存微环境抑制细胞毒性T细胞、诱导MDSC介导免疫逃逸激活STAT3/Wnt/Notch等通路促进EMT、增殖、侵袭与转移诱导放疗/化疗抵抗。2. 抑瘤潜能特定条件下增强抗肿瘤免疫促进免疫细胞招募与活化抑制肿瘤进展。3. 临床关联IL-23R表达与多肿瘤分期、转移、预后正相关基因多态性可作为风险评估与预后标志物。代表性肿瘤关联食管癌激活STAT3/Wnt/Notch导致放疗抵抗与EMTrs6682925TC、rs1884444TG升高风险。胃癌STAT3通路促EMT与侵袭rs1884444 G等位基因降低肠型胃癌风险关联预后。结直肠癌IBD慢性炎症驱动恶变IL-23抑制Th1、诱导MDSC促进结肠炎相关肿瘤进展。乳腺癌/膀胱癌/肝癌/多发性骨髓瘤IL-23R表达与分期、转移、骨病变及生存率密切相关可作为潜在靶点与标志物。总结IL‑23/IL‑23R 轴是连接先天免疫‑适应性免疫‑炎症‑肿瘤的核心调控枢纽既是自免疾病的经典靶点也是肿瘤研究的新兴焦点。其通过遗传变异、信号通路、微环境重塑等多重层面参与疾病起始、进展与预后。靶向该轴的抗体与小分子药物已在 IMIDs 中取得成功在肿瘤领域的转化应用前景广阔。未来需聚焦精准医学、新型制剂与跨领域机制研究推动 IL‑23/IL‑23R 轴从基础科研走向临床普惠为炎症与肿瘤的防治提供新范式。
