作者Evil Genius人走背字终有时。今天我们分享文献知识积累中膜SMC维持血管完整性但会经历去分化转变为调节型SMC这些细胞迁移至内膜并促进斑块进展。全基因组关联分析研究GWAS已发现与SMC相关的CAD连锁遗传变异存在富集这表明靶向SMC状态转变可能提供一种新的治疗方法。结果1、人类CAD的单细胞空间多组学图谱单细胞 visium xenium。使用非负矩阵分解NMF生成了跨样本保守的共识分子程序MP。通过其MP分数代表每个空间元素并使用这些成分生成UMAP可视化通过最近邻聚类以识别不同的空间微环境。结果2、人类冠状动脉疾病中的基质细胞景观亚群定义的策略需要大家掌握一下通过对27例人类冠状动脉进行CITE-seq分析我们绘制了包含周细胞、4种平滑肌细胞SMC亚型、2种调节型SMC纤维肌细胞FMCs和软骨肌细胞CMCs以及7种成纤维细胞亚型在内的14种基质细胞状态图谱其中FMCs的标记基因显示出与CAD遗传风险最强的关联性。结合Xenium空间转录组学数据我们揭示了这些细胞亚型在斑块中的精确空间定位成纤维细胞富集于外膜SMC3主要位于中膜FMCs分布于中膜和新生内膜而CMCs则特异性地存在于新生内膜。通过量化细胞与管腔的距离进一步明确了从内膜到外膜依次为CMCs、FMCs、SMCs 1-3、周细胞和成纤维细胞1-2的空间层级结构。结果3、FAP是调节型SMC的特异性标志物通过对比收缩型SMC与调节型SMCFMC和CMC的RNA和蛋白表达研究筛选出7个共有的蛋白靶点其中FAP和THY1最为保守。但与在周细胞和成纤维细胞中也有富集的THY1不同FAP特异性高表达于调节型SMCFMC/CMC。进一步分析发现FAP⁺细胞状态富集了与细胞外基质重塑、纤维化和PI3K信号通路相关的基因如MGP、VCAN、LTBP2。对CAD患者的⁶⁸Ga-FAPI-46 PET/CT成像显示40%的病变冠脉存在局灶性FAP摄取提示其潜在的临床转化价值。FAP⁺细胞起源于血管中膜SMC通过拟时序分析研究推测调节型SMCFMC/CMC是收缩型SMC的终末分化状态。结合已发表的小鼠谱系示踪数据Myh11⁺ VSMC谱系重新分析发现Fap选择性表达于VSMC源性的FMC/CMC中。研究者利用Myh11CreERT2tdTomato小鼠进行的谱系示踪实验最终证实动脉粥样硬化斑块中的绝大多数Fap⁺细胞确实来源于Myh11⁺ VSMCs。FAP⁺细胞与脂质相关巨噬细胞LAMs在斑块内共定位通过无偏聚类分析研究在髓系细胞中鉴定出一个富含脂质代谢基因如FABP4/5、SPP1、TREM2的亚群Mac4其特征与已报道的脂质相关巨噬细胞LAMs一致。空间分析和RNA原位杂交证实Mac4LAMs与FMCs在斑块新生内膜中高度共定位。体外实验表明oxLDL处理的THP-1细胞模拟LAMs的基因特征与人类CAD中的Mac4高度吻合。更重要的是用LAMs的条件培养基处理血管SMCs会显著上调SMCs中人类CAD FMC基因特征表明LAMs可能通过旁分泌作用直接驱动SMC向调节型表型转换。结果4、抗FAP BiTE治疗在体内减少动脉粥样硬化斑块负担为评估靶向Fap⁺细胞的治疗潜力研究人员设计了一种半衰期延长的抗FAP双特异性T细胞衔接器BiTE该抗体能同时结合FAP和CD3ε从而招募并激活T细胞以清除Fap⁺细胞。研究者通过三个体内实验验证了其疗效急性模型验证在高脂饮食喂养并输注血管紧张素II的Apoe⁻/⁻小鼠中每周给予抗FAP BiTE治疗四周。结果显示尽管血浆胆固醇水平无显著变化但治疗组小鼠主动脉弓的斑块负担显著减少且主动脉根部斑块内的Fap⁺细胞数量也明显降低。干预研究中度病变在高脂饮食喂养12周已形成中度动脉粥样硬化后开始给药持续治疗4周。同样血浆胆固醇水平无变化但治疗组小鼠主动脉弓的斑块负担显著减轻Fap⁺细胞数量减少。更重要的是治疗组小鼠纤维帽中ACTA2⁺面积占比显著增加且斑块内胶原蛋白含量也显著提升表明斑块稳定性有所增强。慢性干预研究在高脂饮食喂养全程联合长期BiTE治疗的实验中再次证实治疗组小鼠主动脉弓及全动脉的斑块负担均出现显著下降。总结这些研究结果表明通过抗FAP BiTE靶向清除Fap⁺细胞即调节型平滑肌细胞不仅能在不影响胆固醇水平的情况下有效减轻动脉粥样硬化斑块负担还能通过增加纤维帽平滑肌含量和胶原沉积来促进斑块稳定。这为心血管疾病提供了一种有前景的非脂质靶向免疫治疗策略。结果5、抗FAP BiTE治疗重塑斑块内细胞景观为深入探究抗FAP BiTE治疗的细胞和分子机制研究者对对照和治疗组小鼠的主动脉细胞进行了单细胞RNA测序。基质细胞重塑清除调节型SMC细胞组成变化治疗导致调节型SMCFMC1/2比例相对减少而收缩型SMCSMC1/2比例增加T细胞总体扩增。基因表达验证RNAscope证实治疗组主动脉根部斑块内Fap⁺细胞数量显著减少且源自人类CAD的FMC基因评分在治疗组中也显著降低。谱系分析通过参考映射谱系示踪数据发现治疗主要影响SMC衍生tdT⁺的细胞并导致其中与ECM和胶原重塑相关的通路下调这与斑块负担减轻的背景一致。髓系细胞重塑减少脂质相关巨噬细胞亚群变化在髓系细胞中治疗导致表达Ctsl和Spp1的Mac3即LAMs脂质相关巨噬细胞亚群相对减少而表达Cd163和Folr2的组织驻留样巨噬细胞Mac4亚群比例扩张。人类CAD来源的LAM基因评分在Mac3中富集最高进一步证实了LAMs的减少。T细胞动态驱动克隆扩增与耗竭组成与通路治疗组中非常规T细胞如γδ T细胞和效应记忆CD4⁺ T细胞亚群扩张且Th17分化、PD-L1检查点和TCR信号通路富集。功能状态转变治疗组T细胞呈现细胞毒性基因特征减弱而耗竭相关基因如Pdcd1、Lag3、Ctla4、Tox和Th17通路基因表达增加的特征。克隆动态TCR测序显示治疗导致T细胞发生克隆性超扩增TCR多样性Shannon熵降低克隆丰富度Chao1增加。整合分析表明CD8⁺效应记忆T细胞的克隆在治疗组中发生了特异性超扩增。总结抗FAP BiTE治疗通过清除Fap⁺调节型SMC重塑了动脉粥样硬化斑块的微环境。这包括减少脂质相关巨噬细胞LAMs、驱动T细胞特别是CD8⁺效应记忆T细胞的克隆扩增并诱导其进入耗竭状态同时伴随收缩型SMC的相对增加和促纤维化通路的下调。这些发现从细胞和分子层面揭示了该免疫疗法减轻斑块负担的复杂机制。最后来看看方法Xenium数据分析生活很好有你更好。
顶刊分享--靶向调控动脉粥样硬化中的血管平滑肌细胞：基于FAP的免疫疗法
发布时间：2026/5/19 10:19:48
作者Evil Genius人走背字终有时。今天我们分享文献知识积累中膜SMC维持血管完整性但会经历去分化转变为调节型SMC这些细胞迁移至内膜并促进斑块进展。全基因组关联分析研究GWAS已发现与SMC相关的CAD连锁遗传变异存在富集这表明靶向SMC状态转变可能提供一种新的治疗方法。结果1、人类CAD的单细胞空间多组学图谱单细胞 visium xenium。使用非负矩阵分解NMF生成了跨样本保守的共识分子程序MP。通过其MP分数代表每个空间元素并使用这些成分生成UMAP可视化通过最近邻聚类以识别不同的空间微环境。结果2、人类冠状动脉疾病中的基质细胞景观亚群定义的策略需要大家掌握一下通过对27例人类冠状动脉进行CITE-seq分析我们绘制了包含周细胞、4种平滑肌细胞SMC亚型、2种调节型SMC纤维肌细胞FMCs和软骨肌细胞CMCs以及7种成纤维细胞亚型在内的14种基质细胞状态图谱其中FMCs的标记基因显示出与CAD遗传风险最强的关联性。结合Xenium空间转录组学数据我们揭示了这些细胞亚型在斑块中的精确空间定位成纤维细胞富集于外膜SMC3主要位于中膜FMCs分布于中膜和新生内膜而CMCs则特异性地存在于新生内膜。通过量化细胞与管腔的距离进一步明确了从内膜到外膜依次为CMCs、FMCs、SMCs 1-3、周细胞和成纤维细胞1-2的空间层级结构。结果3、FAP是调节型SMC的特异性标志物通过对比收缩型SMC与调节型SMCFMC和CMC的RNA和蛋白表达研究筛选出7个共有的蛋白靶点其中FAP和THY1最为保守。但与在周细胞和成纤维细胞中也有富集的THY1不同FAP特异性高表达于调节型SMCFMC/CMC。进一步分析发现FAP⁺细胞状态富集了与细胞外基质重塑、纤维化和PI3K信号通路相关的基因如MGP、VCAN、LTBP2。对CAD患者的⁶⁸Ga-FAPI-46 PET/CT成像显示40%的病变冠脉存在局灶性FAP摄取提示其潜在的临床转化价值。FAP⁺细胞起源于血管中膜SMC通过拟时序分析研究推测调节型SMCFMC/CMC是收缩型SMC的终末分化状态。结合已发表的小鼠谱系示踪数据Myh11⁺ VSMC谱系重新分析发现Fap选择性表达于VSMC源性的FMC/CMC中。研究者利用Myh11CreERT2tdTomato小鼠进行的谱系示踪实验最终证实动脉粥样硬化斑块中的绝大多数Fap⁺细胞确实来源于Myh11⁺ VSMCs。FAP⁺细胞与脂质相关巨噬细胞LAMs在斑块内共定位通过无偏聚类分析研究在髓系细胞中鉴定出一个富含脂质代谢基因如FABP4/5、SPP1、TREM2的亚群Mac4其特征与已报道的脂质相关巨噬细胞LAMs一致。空间分析和RNA原位杂交证实Mac4LAMs与FMCs在斑块新生内膜中高度共定位。体外实验表明oxLDL处理的THP-1细胞模拟LAMs的基因特征与人类CAD中的Mac4高度吻合。更重要的是用LAMs的条件培养基处理血管SMCs会显著上调SMCs中人类CAD FMC基因特征表明LAMs可能通过旁分泌作用直接驱动SMC向调节型表型转换。结果4、抗FAP BiTE治疗在体内减少动脉粥样硬化斑块负担为评估靶向Fap⁺细胞的治疗潜力研究人员设计了一种半衰期延长的抗FAP双特异性T细胞衔接器BiTE该抗体能同时结合FAP和CD3ε从而招募并激活T细胞以清除Fap⁺细胞。研究者通过三个体内实验验证了其疗效急性模型验证在高脂饮食喂养并输注血管紧张素II的Apoe⁻/⁻小鼠中每周给予抗FAP BiTE治疗四周。结果显示尽管血浆胆固醇水平无显著变化但治疗组小鼠主动脉弓的斑块负担显著减少且主动脉根部斑块内的Fap⁺细胞数量也明显降低。干预研究中度病变在高脂饮食喂养12周已形成中度动脉粥样硬化后开始给药持续治疗4周。同样血浆胆固醇水平无变化但治疗组小鼠主动脉弓的斑块负担显著减轻Fap⁺细胞数量减少。更重要的是治疗组小鼠纤维帽中ACTA2⁺面积占比显著增加且斑块内胶原蛋白含量也显著提升表明斑块稳定性有所增强。慢性干预研究在高脂饮食喂养全程联合长期BiTE治疗的实验中再次证实治疗组小鼠主动脉弓及全动脉的斑块负担均出现显著下降。总结这些研究结果表明通过抗FAP BiTE靶向清除Fap⁺细胞即调节型平滑肌细胞不仅能在不影响胆固醇水平的情况下有效减轻动脉粥样硬化斑块负担还能通过增加纤维帽平滑肌含量和胶原沉积来促进斑块稳定。这为心血管疾病提供了一种有前景的非脂质靶向免疫治疗策略。结果5、抗FAP BiTE治疗重塑斑块内细胞景观为深入探究抗FAP BiTE治疗的细胞和分子机制研究者对对照和治疗组小鼠的主动脉细胞进行了单细胞RNA测序。基质细胞重塑清除调节型SMC细胞组成变化治疗导致调节型SMCFMC1/2比例相对减少而收缩型SMCSMC1/2比例增加T细胞总体扩增。基因表达验证RNAscope证实治疗组主动脉根部斑块内Fap⁺细胞数量显著减少且源自人类CAD的FMC基因评分在治疗组中也显著降低。谱系分析通过参考映射谱系示踪数据发现治疗主要影响SMC衍生tdT⁺的细胞并导致其中与ECM和胶原重塑相关的通路下调这与斑块负担减轻的背景一致。髓系细胞重塑减少脂质相关巨噬细胞亚群变化在髓系细胞中治疗导致表达Ctsl和Spp1的Mac3即LAMs脂质相关巨噬细胞亚群相对减少而表达Cd163和Folr2的组织驻留样巨噬细胞Mac4亚群比例扩张。人类CAD来源的LAM基因评分在Mac3中富集最高进一步证实了LAMs的减少。T细胞动态驱动克隆扩增与耗竭组成与通路治疗组中非常规T细胞如γδ T细胞和效应记忆CD4⁺ T细胞亚群扩张且Th17分化、PD-L1检查点和TCR信号通路富集。功能状态转变治疗组T细胞呈现细胞毒性基因特征减弱而耗竭相关基因如Pdcd1、Lag3、Ctla4、Tox和Th17通路基因表达增加的特征。克隆动态TCR测序显示治疗导致T细胞发生克隆性超扩增TCR多样性Shannon熵降低克隆丰富度Chao1增加。整合分析表明CD8⁺效应记忆T细胞的克隆在治疗组中发生了特异性超扩增。总结抗FAP BiTE治疗通过清除Fap⁺调节型SMC重塑了动脉粥样硬化斑块的微环境。这包括减少脂质相关巨噬细胞LAMs、驱动T细胞特别是CD8⁺效应记忆T细胞的克隆扩增并诱导其进入耗竭状态同时伴随收缩型SMC的相对增加和促纤维化通路的下调。这些发现从细胞和分子层面揭示了该免疫疗法减轻斑块负担的复杂机制。最后来看看方法Xenium数据分析生活很好有你更好。
