导读神经炎症是中枢神经系统应对损伤时激活的固有免疫应答如同大脑内燃起的 “免疫之火”既是机体防御损伤、启动修复的天然机制也是驱动多种神经系统疾病进展的关键病理推手。从多发性硬化的自身免疫紊乱到脑卒中后的继发性脑损伤再到阿尔茨海默病的蛋白异常沉积与帕金森病的多巴胺能神经元退变看似发病机制迥异的疾病均存在神经炎症的深度参与。2025 年 6 月在《Science》的一篇综述系统揭示了小胶质细胞功能转换、外周免疫细胞与中枢神经系统CNS互作等核心机制并提出基于疾病分期与病理特征的精准治疗框架为神经系统疾病的免疫调控治疗提供了全新方向。01 前言从急性脑血管损伤到慢性神经退行性病变神经系统疾病的病理进程始终伴随神经炎症的动态参与。神经炎症的作用具有典型的双重属性疾病早期可通过清除病原体、降解损伤组织碎片发挥保护修复作用当炎症调控失衡进入慢性阶段则转化为病理性炎症通过蛋白酶释放、氧化应激、细胞因子风暴等途径加剧神经元损伤。尤为值得关注的是尽管多发性硬化免疫介导发病、脑卒中急性损伤继发、阿尔茨海默病与帕金森病蛋白聚集驱动的初始病因差异显著但四类疾病中的神经炎症呈现高度趋同的病理特征并共同形成 “神经炎症 — 神经退行性变” 的恶性循环。本综述聚焦上述四类代表性疾病深度解析神经炎症的启动通路、动态演变规律及关键调控分子。02 核心内容一、神经炎症多类神经系统疾病的共同病理特征神经炎症本质是 CNS 固有免疫与适应性免疫协同介导的应答反应其病理过程主要由三类核心组分驱动1CNS 固有免疫细胞活化小胶质细胞作为 CNS 的常驻免疫细胞可通过识别损伤相关分子模式DAMPs与病原体相关分子模式PAMPs快速激活是神经炎症的核心 “启动者”星形胶质细胞则通过与小胶质细胞的交叉对话分泌促炎因子与趋化因子放大炎症级联反应。2外周免疫细胞浸润T 细胞、B 细胞、单核细胞来源巨噬细胞、中性粒细胞等外周免疫细胞可突破血脑屏障BBB或软脑膜屏障进入 CNS 实质其中 T 细胞与小胶质细胞的相互作用是推动炎症向病理性转化的关键节点。3炎症驱动分子网络DAMPs髓鞘碎片、错误折叠蛋白等、分子模拟诱导的自身免疫反应、补体成分C1q、骨桥蛋白OPN等共同构成炎症放大的分子基础最终通过活性氧ROS、促炎细胞因子TNF-α、IL-1α等效应分子介导神经毒性。二、四类代表性疾病的神经炎症特征1多发性硬化MS自身免疫驱动的炎症主导型疾病MS 以 CNS 脱髓鞘为核心病理特征其神经炎症呈现 “外周起源 — 中枢放大” 的典型模式疾病早期通过分子模拟机制激活 CNS 反应性 T 细胞病灶内 CD8⁺ T 细胞占比高于 CD4⁺ T 细胞并介导免疫细胞跨越 BBB 形成持续浸润病灶中 80% 以上的免疫细胞为小胶质细胞与单核细胞来源巨噬细胞其细胞密度与轴索损伤程度直接相关且在疾病初期即呈现致损伤表型脑膜与血管周围的 B 细胞聚集灶可通过抗原呈递、分泌细胞因子等加重皮质损伤慢性活动性病灶CALs中的小胶质细胞持续激活是驱动疾病进展的核心因素。2脑卒中急性损伤触发的快速炎症级联缺血性或出血性卒中发生后神经元快速坏死并释放大量 DAMPs迅速启动级联炎症反应且炎症进程具有明确的时间规律分钟级出现小胶质细胞激活小时级出现中性粒细胞浸润天级伴随单核细胞与 T 细胞募集。早期小胶质细胞激活可通过清除坏死组织发挥保护作用持续激活的小胶质细胞则会释放 ROS 与蛋白酶加重 BBB 破坏与继发性脑损伤炎症还可从梗死灶局部扩散至全脑成为卒中后痴呆、抑郁等远期并发症的重要诱因。3阿尔茨海默病AD蛋白聚集驱动的慢性炎症AD 的神经炎症以 β 淀粉样蛋白Aβ沉积与 tau 蛋白过度磷酸化为始动因素呈现 “保护 — 损伤” 的双相转换特征疾病早期小胶质细胞通过吞噬作用清除 Aβ 聚集体该过程受 TREM2、APOE 等基因调控持续的蛋白聚集会导致小胶质细胞功能耗竭转化为促炎表型通过分泌炎症因子加重神经元损伤同时 CD8⁺效应记忆 T 细胞浸润进一步放大炎症效应。小胶质细胞与星形胶质细胞的交叉对话如 C1q 介导的星形胶质细胞向神经毒性表型转换是疾病进展的核心环节。4帕金森病PDα- 突触核蛋白聚集相关炎症PD 的神经炎症与 α- 突触核蛋白α-syn异常聚集密切相关以黑质多巴胺能神经元进行性损伤为核心病理特征小胶质细胞可通过隧道纳米管清除 α-syn 聚集体LRRK2 突变会破坏这一清除机制持续的 α-syn 刺激会导致小胶质细胞过度激活同时 CD4⁺/CD8⁺ T 细胞在路易小体周围聚集与小胶质细胞互作加剧炎症星形胶质细胞通过 NF-κB、p38 MAPK 通路激活分泌促炎因子与 ROS直接损伤多巴胺能神经元。三、神经炎症靶向治疗的进展与展望1多发性硬化从外周免疫调控到中枢炎症靶向复发型 MS 的疾病修饰治疗DMTs已取得显著临床成效通过 B 细胞清除奥瑞珠单抗、阻断免疫细胞迁移那他珠单抗、芬戈莫德等机制可有效减少临床复发。布鲁顿酪氨酸激酶BTK抑制剂托莱布鲁替尼具备良好的中枢穿透性在非复发型继发进展型 MS 中可显著延缓残疾进展为靶向中枢局限性炎症提供了首个临床证据。目前慢性活动性病灶的小胶质细胞激活已成为新一代药物的核心靶点多款 BTK 抑制剂正处于 Ⅲ 期临床试验阶段。2脑卒中分期特异性免疫干预策略急性期芬戈莫德可减轻脑水肿、改善神经功能TLR4 拮抗剂 ApTOLL 联合血管内治疗可显著缩小梗死体积。亚急性期普萘洛尔可抑制神经源性免疫抑制降低卒中相关性肺炎的发生风险。慢性期秋水仙碱等抗炎药物可降低卒中复发风险60 岁以下患者获益更为显著。3AD/PD炎症与蛋白聚集协同靶向AD 治疗领域TREM2 激动剂 AL002 可增强小胶质细胞吞噬功能目前已在早期 AD 人群中开展 Ⅱ 期临床试验酪氨酸激酶抑制剂马赛替尼可同时调控小胶质细胞与肥大细胞在轻中度 AD 患者中显示出临床获益。PD 治疗领域NLRP3 抑制剂 VTX3232、非特异性免疫抑制剂硫唑嘌呤等正处于早期临床试验阶段核心方向为调控小胶质细胞过度激活。4核心治疗原则与未来方向精准分期干预根据疾病阶段选择靶点 ——MS 与卒中早期靶向外周免疫细胞的迁移与增殖慢性期及 AD/PD 则聚焦中枢局限性炎症。中枢穿透要求靶向中枢炎症的药物需具备 BBB 穿透能力如 BTK 抑制剂、TREM2 激动剂等。功能选择性调控理想药物应抑制小胶质细胞促炎表型神经毒性、促炎因子分泌同时保留其吞噬清除的生理功能。联合治疗策略免疫调控药物需与病因靶向治疗如 Aβ 清除、α-syn 聚集抑制联用打破 “蛋白聚集 — 神经炎症” 的恶性循环。新型靶点开发补体 C1q、骨桥蛋白、STING 通路等炎症关键介质以及 CAR-T 细胞疗法为难治性病例提供了潜在治疗方向。03 总结本篇综述整合了神经炎症领域的最新研究进展揭示了不同神经系统疾病共有的免疫病理规律打破了疾病间免疫治疗的认知壁垒。曾被视为神经系统疾病中 “燎原之火” 的神经炎症如今已成为可精准调控的治疗靶点 —— 从外周免疫抑制到中枢微环境重塑从急性期干预到慢性期管理多层次、个体化的免疫调控体系正逐步构建。随着 BTK 抑制剂、CAR-T 细胞疗法、补体抑制剂等新型疗法陆续进入临床试验神经炎症靶向治疗正加速从理论走向临床应用。
Science 综述 | 神经炎症：贯穿神经系统疾病的免疫病理核心
发布时间：2026/6/25 14:22:32
导读神经炎症是中枢神经系统应对损伤时激活的固有免疫应答如同大脑内燃起的 “免疫之火”既是机体防御损伤、启动修复的天然机制也是驱动多种神经系统疾病进展的关键病理推手。从多发性硬化的自身免疫紊乱到脑卒中后的继发性脑损伤再到阿尔茨海默病的蛋白异常沉积与帕金森病的多巴胺能神经元退变看似发病机制迥异的疾病均存在神经炎症的深度参与。2025 年 6 月在《Science》的一篇综述系统揭示了小胶质细胞功能转换、外周免疫细胞与中枢神经系统CNS互作等核心机制并提出基于疾病分期与病理特征的精准治疗框架为神经系统疾病的免疫调控治疗提供了全新方向。01 前言从急性脑血管损伤到慢性神经退行性病变神经系统疾病的病理进程始终伴随神经炎症的动态参与。神经炎症的作用具有典型的双重属性疾病早期可通过清除病原体、降解损伤组织碎片发挥保护修复作用当炎症调控失衡进入慢性阶段则转化为病理性炎症通过蛋白酶释放、氧化应激、细胞因子风暴等途径加剧神经元损伤。尤为值得关注的是尽管多发性硬化免疫介导发病、脑卒中急性损伤继发、阿尔茨海默病与帕金森病蛋白聚集驱动的初始病因差异显著但四类疾病中的神经炎症呈现高度趋同的病理特征并共同形成 “神经炎症 — 神经退行性变” 的恶性循环。本综述聚焦上述四类代表性疾病深度解析神经炎症的启动通路、动态演变规律及关键调控分子。02 核心内容一、神经炎症多类神经系统疾病的共同病理特征神经炎症本质是 CNS 固有免疫与适应性免疫协同介导的应答反应其病理过程主要由三类核心组分驱动1CNS 固有免疫细胞活化小胶质细胞作为 CNS 的常驻免疫细胞可通过识别损伤相关分子模式DAMPs与病原体相关分子模式PAMPs快速激活是神经炎症的核心 “启动者”星形胶质细胞则通过与小胶质细胞的交叉对话分泌促炎因子与趋化因子放大炎症级联反应。2外周免疫细胞浸润T 细胞、B 细胞、单核细胞来源巨噬细胞、中性粒细胞等外周免疫细胞可突破血脑屏障BBB或软脑膜屏障进入 CNS 实质其中 T 细胞与小胶质细胞的相互作用是推动炎症向病理性转化的关键节点。3炎症驱动分子网络DAMPs髓鞘碎片、错误折叠蛋白等、分子模拟诱导的自身免疫反应、补体成分C1q、骨桥蛋白OPN等共同构成炎症放大的分子基础最终通过活性氧ROS、促炎细胞因子TNF-α、IL-1α等效应分子介导神经毒性。二、四类代表性疾病的神经炎症特征1多发性硬化MS自身免疫驱动的炎症主导型疾病MS 以 CNS 脱髓鞘为核心病理特征其神经炎症呈现 “外周起源 — 中枢放大” 的典型模式疾病早期通过分子模拟机制激活 CNS 反应性 T 细胞病灶内 CD8⁺ T 细胞占比高于 CD4⁺ T 细胞并介导免疫细胞跨越 BBB 形成持续浸润病灶中 80% 以上的免疫细胞为小胶质细胞与单核细胞来源巨噬细胞其细胞密度与轴索损伤程度直接相关且在疾病初期即呈现致损伤表型脑膜与血管周围的 B 细胞聚集灶可通过抗原呈递、分泌细胞因子等加重皮质损伤慢性活动性病灶CALs中的小胶质细胞持续激活是驱动疾病进展的核心因素。2脑卒中急性损伤触发的快速炎症级联缺血性或出血性卒中发生后神经元快速坏死并释放大量 DAMPs迅速启动级联炎症反应且炎症进程具有明确的时间规律分钟级出现小胶质细胞激活小时级出现中性粒细胞浸润天级伴随单核细胞与 T 细胞募集。早期小胶质细胞激活可通过清除坏死组织发挥保护作用持续激活的小胶质细胞则会释放 ROS 与蛋白酶加重 BBB 破坏与继发性脑损伤炎症还可从梗死灶局部扩散至全脑成为卒中后痴呆、抑郁等远期并发症的重要诱因。3阿尔茨海默病AD蛋白聚集驱动的慢性炎症AD 的神经炎症以 β 淀粉样蛋白Aβ沉积与 tau 蛋白过度磷酸化为始动因素呈现 “保护 — 损伤” 的双相转换特征疾病早期小胶质细胞通过吞噬作用清除 Aβ 聚集体该过程受 TREM2、APOE 等基因调控持续的蛋白聚集会导致小胶质细胞功能耗竭转化为促炎表型通过分泌炎症因子加重神经元损伤同时 CD8⁺效应记忆 T 细胞浸润进一步放大炎症效应。小胶质细胞与星形胶质细胞的交叉对话如 C1q 介导的星形胶质细胞向神经毒性表型转换是疾病进展的核心环节。4帕金森病PDα- 突触核蛋白聚集相关炎症PD 的神经炎症与 α- 突触核蛋白α-syn异常聚集密切相关以黑质多巴胺能神经元进行性损伤为核心病理特征小胶质细胞可通过隧道纳米管清除 α-syn 聚集体LRRK2 突变会破坏这一清除机制持续的 α-syn 刺激会导致小胶质细胞过度激活同时 CD4⁺/CD8⁺ T 细胞在路易小体周围聚集与小胶质细胞互作加剧炎症星形胶质细胞通过 NF-κB、p38 MAPK 通路激活分泌促炎因子与 ROS直接损伤多巴胺能神经元。三、神经炎症靶向治疗的进展与展望1多发性硬化从外周免疫调控到中枢炎症靶向复发型 MS 的疾病修饰治疗DMTs已取得显著临床成效通过 B 细胞清除奥瑞珠单抗、阻断免疫细胞迁移那他珠单抗、芬戈莫德等机制可有效减少临床复发。布鲁顿酪氨酸激酶BTK抑制剂托莱布鲁替尼具备良好的中枢穿透性在非复发型继发进展型 MS 中可显著延缓残疾进展为靶向中枢局限性炎症提供了首个临床证据。目前慢性活动性病灶的小胶质细胞激活已成为新一代药物的核心靶点多款 BTK 抑制剂正处于 Ⅲ 期临床试验阶段。2脑卒中分期特异性免疫干预策略急性期芬戈莫德可减轻脑水肿、改善神经功能TLR4 拮抗剂 ApTOLL 联合血管内治疗可显著缩小梗死体积。亚急性期普萘洛尔可抑制神经源性免疫抑制降低卒中相关性肺炎的发生风险。慢性期秋水仙碱等抗炎药物可降低卒中复发风险60 岁以下患者获益更为显著。3AD/PD炎症与蛋白聚集协同靶向AD 治疗领域TREM2 激动剂 AL002 可增强小胶质细胞吞噬功能目前已在早期 AD 人群中开展 Ⅱ 期临床试验酪氨酸激酶抑制剂马赛替尼可同时调控小胶质细胞与肥大细胞在轻中度 AD 患者中显示出临床获益。PD 治疗领域NLRP3 抑制剂 VTX3232、非特异性免疫抑制剂硫唑嘌呤等正处于早期临床试验阶段核心方向为调控小胶质细胞过度激活。4核心治疗原则与未来方向精准分期干预根据疾病阶段选择靶点 ——MS 与卒中早期靶向外周免疫细胞的迁移与增殖慢性期及 AD/PD 则聚焦中枢局限性炎症。中枢穿透要求靶向中枢炎症的药物需具备 BBB 穿透能力如 BTK 抑制剂、TREM2 激动剂等。功能选择性调控理想药物应抑制小胶质细胞促炎表型神经毒性、促炎因子分泌同时保留其吞噬清除的生理功能。联合治疗策略免疫调控药物需与病因靶向治疗如 Aβ 清除、α-syn 聚集抑制联用打破 “蛋白聚集 — 神经炎症” 的恶性循环。新型靶点开发补体 C1q、骨桥蛋白、STING 通路等炎症关键介质以及 CAR-T 细胞疗法为难治性病例提供了潜在治疗方向。03 总结本篇综述整合了神经炎症领域的最新研究进展揭示了不同神经系统疾病共有的免疫病理规律打破了疾病间免疫治疗的认知壁垒。曾被视为神经系统疾病中 “燎原之火” 的神经炎症如今已成为可精准调控的治疗靶点 —— 从外周免疫抑制到中枢微环境重塑从急性期干预到慢性期管理多层次、个体化的免疫调控体系正逐步构建。随着 BTK 抑制剂、CAR-T 细胞疗法、补体抑制剂等新型疗法陆续进入临床试验神经炎症靶向治疗正加速从理论走向临床应用。
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